| Leukocitų migracija | Imuninės sistemos kertinė savybė – pastovi ir reguliuojama jos pagrindinių
ląstelinių komponentų migracija per kraują į audinius ir limfa atgal į kraują; |
| Migracija atlieka 3 pagrindines funkcijas: | •Neutrofilus ir monocitus iš kaulų čiulpų pristato į pažeistus ar infekuotus
audinius; Kaulų čiulpuose susidarę neutrofilai ir monocitai paimami į
pažeistus audinius, kur pašalina infekcinius patogenus, išvalo negyvus
audinius ir atstato pažeistus.
•Naivius limfocitus iš kaulų čiulpų ir čiobrialiaukės nuneša į antrinius
limfinius organus;, Iš kaulų čiulpų ir čiobrialiaukės naivūs limfocitai keliauja į
antrinius limfinius organus (limfmazgius ir blužnį), kur aktyvuojami antigenų
ir tampa efektorinėmis ląstelėmis. Visi naivūs leukocitai iš kraujo į
limfmazgius migruoja per taip vadinamas aukštojo endotelio venules (HEV,
angl. high endothelial venule).
•Efektorinius limfocitus iš antrinių limfinių organų pristato į infekcijos
vietas; Antriniuose limfiniuose organuose susidarę efektorinės ląstelės
migruoja į infekcijos vietas, kur dalyvauja apsigynime nuo įsibrovėlių. |
| Leukocitų migracija į audinius | Tik aktyvuoti leukocitai migruoja į infekuotus ir pažeistus audinius.
Neaktyvuoti leukocitai cirkuliuoja kraujyje ir limfiniuose organuose.
• Infekcijų ar pažeistų vietų kraujagyslių endotelinės ląstelės aktyvuojamos,
pagrinde makrofagų sintetinamais citokinais (padidėja adhezinių molekulių
raiška).
• Leukocitų ir plazmos baltymų paėmimas iš kraujo į infekcijų ir pažeidimų
vietas vadinamas uždegimu. Uždegimas prasideda atpažinus mikrobus ir
pažeistas ląsteles įgimtame imuniniame atsake ir pratęsiamas įgytame
imuniniame atsake |
| Leukocitų migracija - daugiapakopis procesas, kurį reguliuoja: | I. Adhezijos molekulės ir
II. Chemokinai.
• Leukocitų migracija iš kraujo į audinius vyksta jiems prikimbant prie kraujagyslių
endotelinių ląstelių ir pralendant tarp jų. Pralindimas vadinamas ekstravazacija.
• Endotelinės ląstelės pastoviai arba po aktyvinimo ekspresuoja specifines ląstelių
adhezijos (prikibimo) molekules (CAM, angl. Cell adhesion molecule).
• Recirkuliuojantys limfocitai, monocitai ir granuliocitai turi receptorius CAM arba
pačias CAM.
• Adhezijos molekulės dalyvauja ir sąveikoje tarp imuninės sistemos ląstelių: Th ir
APC, Th ir B, CTL ir ląstelių taikinių. |
| Adhezijos molekulė | Selektinų ir integrinų bei jų ligandų raiška ant įvairių limfocitų ir įvairiose vietose
skiriasi. |
| Integrinai | Ekstraląstelinės globuliarinės abiejų grandinių dalys rišasi su ligandu, o
viduląstelininės dalys su citoskeleto komponentais, kaip vinkulinu, talinu, aktinu,
alfa-aktinu ir tropomiozinu. Integrinų vardas kilo iš to, jog jie koordinuoja
(integruoja) signalus, susidariusius prijungus ekstraląstelinei daliai ligandą, su
citoskeleto elementams, tuo nulemdami nuo citoskeleto priklausomą judėjimą:
formos pasikeitimus ir fagocitinį atsaką.
MAC-1, kaip receptorius komplemento komponentui C3b, sustiprina mikrobų
fagocitozę. Aukšto afiniškumo sąveika su Ig superšeimos CAM. Šį aukštą afiniškumą
nulemia chemokinų receptorių sąveika su chemokinais. |
| Integrinų afiniškumas | Integrinai ant kraujo leukocitų paprastai yra žemo afiniškumo būsenoje
Kai leukocitas priartėja prie endotelio ląstelių, prasideda nuo selektinų
priklausomas leukocitų riedėjimas.
Be to, ant endotelio ląstelių esantys glikozamino glikanų surišti chemokinai rišasi
prie leukocitų receptorių chemokinams. Įvyksta chemokinų receptorių signalo
perdavimas, kuris aktyvuoja leukocitų integrinus, padidindamas jų afiniškumą
ligandams, esantiems ant endotelio ląstelių. |
| Chemokinų gamyba | Chemokinų gamybą sukelia uždegiminiai citokinai, pagrinde TNF ir IL-1,
sekretuojami makrofagų įgimto imuninio atsako į mikrobus metu. |
| Chemokinų receptoriai | Prisirišus chemokinui, aktyvuojami G baltymai.
Aktyvuotas G baltymas suriša guanozino trifosfatą (GTP) – paleidžiama ląstelių
fermentinė kaskada, polimerizuojami aktinas ir miozinas, vyksta citoskeleto,
integrinų struktūriniai pasikeitimai ir t.t.
Išskiriama 17
CCR1 – CCR10 receptoriai CC chemokinams;
CXCR1–CXCR6 receptoriai CXC chemokinams;
CX3CR1 – receptorius CX3CL1 chemokinui. |
| Chemokinų vaidmuo | Leukocitų migraciją iš kraujagyslių į audinius: naivių limfocitų į limfmazgius
per HEV, efektorinių limfocitų, monocitų ir neutrofilų į uždegiminius audinius;
• Leukocitų judėjimą audiniuose ar organuose: leukocitai nukreipiami prie
infekuotų ląstelių arba į tam tikras organo sritis sekretuojamų chemokinų
gradiento - chemokinezė.
• Dendritinių ląstelių (DC) migraciją iš infekcijos vietų į drenuojančius
limfmazgius. Po sąveikos su mikrobu, ant DC ekspresuojami receptoriai CCR7,
kurie limfmazgiuose rišasi su chemokinais CCL19 ir CCL21. Naivios T ląstelės
taip pat ekspresuoja CCR7, todėl susitinka su DC tose pačiose limfmazgių
vietose.
• Dalyvauja limfinių ir nelimfinių organų vystymesi (pvz., širdies); |
| Neutrofilų ektravizija | Išsivysčius uždegiminiam atsakui, įvairūs citokinai ir kiti uždegiminiai mediatoriai veikia į
šalia esančias kraujagysles, sukeldami ant jų endotelinių ląstelių padidintą adhezijos
molekulių selektinų ekspresiją. |
| Neutrofilų ektravizijos etapai | 1 etape neutrofilai prie endotelio ląstelių rišasi žemo afiniškumo selektinų-karbohidratų
(mucinų) sąveika. E- ir P-selektinų rišimasis tik trumpam sulaiko neutrofilus prie endotelio
ląstelių, cirkuliuojančio kraujo jėgos juos atskiria ir ridena toliau.
2 etapas – Ridendamasis neutrofilas yra aktyvuojamas per chemokinų ir kitų
chemoatraktantų receptorių sąveiką su ligandais.
3 etapas - Neutrofilai ekspresuoja LFA-1 ir Mac-1 integrinus, kurie po aktyvacijos rišasi prie
endotelio ICAM-1 adhezijos molekulių.
4 etapas – kaip neutrofilas pereina per endotelį nėra iki galo žinoma. Gal būt veikia toliau
sąveika integrinų su Ig superšeima ir chemoatraktantų aktyvacija, o gal būt veikiant visiškai
skirtingiems stimuliatoriams. |
| Monocitų ekstravazacija | Monocitų ekstravazacija vyksta keliomis valandomis vėliau, nei neutrofilų, ir tęsiasi
keliomis dienomis ilgiau. Tačiau yra vietų, kur migruoja tik monocitai. Tai nulemia
skirtingi šių ląstelių ekspresuojamų adhezijos molekulių ir chemokinų receptorių
rinkiniai bei ekspresuojami skirtingi chemokinai skirtingose vietose ir skirtingu
laiku.
1-ame etape, kaip ir neutrofilai, monocitai sąveikauja su endoteliu per selektinus ir
jų ligandus.
Neutrofilai ekspresuoja LFA-1 ir Mac-1 integrinus, kurie po aktyvacijos rišasi prie
endotelio ICAM-1 adhezijos molekulių.
Monocitai ekspresuoja LFA-1 ir VLA-4 integrinus, kurie rišasi prie endotelio ICAM-1
ir VCAM-1 adhezijos molekulių.
Neutrofilai ekspresuoja CXCR1 ir CXCR2 receptorius, kurie rišasi su chemokinu IL-8
(CXCL8), o monocitai ekspresuoja CCR2, kuris suriša chemokiną CCL2 (MCP-1), arba
CX3CR1, kuris suriša chemokiną CX3CL1. |
| Limfocitų recirkuliacija | Subrendusios naivios T ląstelės iš čiobrialiaukės išeina į kraują, iš kraujo migruoja
daugiausia į limfmazgių, taip pat į blužnies ir gleivinių limfinių audinių T ląstelių
zonas.
• Atskirų T limfocitų populiacijų, bet ne kitų limfocitų, selektyvus patekimas į
limfmazgius ar tam tikrus audinius yra vadinamas limfocitų “homing” (“grįžimu
namo”), o patekimui naudojamos adhezijos molekulės – “homing”
receptoriais.
• Naivūs T limfocitai į limfmazgius ir gleivinių limfoidinius audinius patenka per
specializuotas aukštojo endotelio venules (HEV), esančias T ląstelių zonose.
• Nesutikę antigeno limfmazgyje, naivios T ląstelės migruoja per eferentinę
limfagyslę į kraują, o iš ten į sekantį limfmazgį. |
| • Naivaus limfocito išėjimas iš limfmazgio | • Naivaus limfocito išėjimas iš limfmazgio yra priklausomas nuo S1P (sfingozin-1-
fosfato) ir jo receptoriaus (S1PR1) sąveikos;
Dendritinės ląstelės su antigenu ateina į limfmazgius per aferentines limfagysles.
Jei T ląstelė atpažįsta antigeną, jos aktyvuojamos, pradeda proliferuoti ir
diferencijuoti į tūkstančius efektorinių ir atminties ląstelių, kurios grįžta į
cirkuliaciją eferentine limfagysle, tada krūtinės lanku, tuščiąja vena, į širdį, ir
galiausiai patenka į arterinę cirkuliaciją. Iš kraujo efektorinės ir atminties ląstelės
pirmiausia migruoja į periferinius audinius, kur kilo infekcija ar uždegimas per tų
audinių venules. |
| Aukštojo endotelio venulės | • HEV endotelinės ląstelės paviršiuje ekspresuoja tam tikras adhezijos molekules ir
chemokinus, nulemiančius atskirų limfocitų populiacijų ekstravazaciją į organus
ar audinius.
• Skirtingų organų HEV ekspresuoja skirtingas adhezijos molekules, kurios
bendrai dar vadinamos adresinais.
• HEV susidaro esant aplinkoje tokiems citokinams, kaip limfotoksinas, ir gali
susidaryti nelimfiniuose audiniuose esant lėtiniam uždegimui ir minėtiems
citokinams.
• Per 1 s maždaug 1,4x10^4 limfocitų ekstravazuoja per HEV į vieną limfmazgį. |
| Naivių T limfocitų migracija | L-selektinas su GlyCAM-1 ir CD34 – pradinė silpna adhezija naivių T ląstelių prie
HEV limfmazgiuose.
CCR7 su CCL19 arba CCL21 – aktyvacija integrinų ir chemokinezė.
LFA-1 su ICAM-1 – stabilus surišimas, po kurio seka naivių T limfocitų
transmigracija per HEV. |
| Naivių T limfocitų migracija į kitus limfos audinius | Į blužnies, kuri neturi HEV, ribinę sritį ir raudonosios pulpos sinusus naivūs T
limfocitai patenka pasyviai, nedalyvaujant selektinams, integrinams ir
chemokinams, o į baltąją pulpą – dalyvaujant CCR7 receptoriui, rišančiam
chemokinus. |
| T ląstelių išėjimas iš limfmazgių | S1P daug kraujyje ir limfoje, bet mažai limfiniuose audiniuose, kur juos degraduoja
fermentas S1P liazė. Susidaręs koncentracijų gradientas reikalingas perėjimui ląstelių iš
audinių į cirkuliaciją, kuris vyksta S1P prisirišus prie S1PR1.
•S1PR1 yra su G baltymu sujungtas receptorius. Cirkuliuojančios T ląstelės turi nedidelį
kiekį S1PR1 receptorių savo paviršiuje, nes kraujo S1P rišasi prie receptorių ir susirišus jie
internalizuojami (paimami į ląstelių vidų). Patekus T ląstelėms į limfmazgį, kur S1P
nedaug, po kelių valandų receptoriai vėl pradedami ekspresuoti. Šių kelių valandų
pakanka T ląstelei susitikti antigeną pateikiančią ląstelę.
• Naivios T ląstelės po susidūrimo su antigenu aktyvuojamos, t.y. Pradeda diferencijuotis į
efektorines T ląsteles. Tai reiškia, jog keičiasi ekspresija chemokinų receptorių, S1PR1 ir
adhezijos molekulių jų paviršiuje.
•Kol T efektoriai pasidaugina kloniniu būdu ir diferencijuojasi, S1PR1 ekspresija kelias
dienas slopinama ir tai reguliuoja taip vadinami I tipo interferonai, ekspresuojami įgimto
imuninio atsako į infekciją metu. Stimuliavimas antigenu ir interferonai kartu padidina T
ląstelių membranos baltymo CD69 ekspresiją. Šis baltymas rišasi prie S1PR1 ir blokuoja jį,
kol nesibaigia diferenciacija |
